Citokróm c-oxidáz forrásának megtekintése

{{protein infobox|név=Citokróm c-oxidáz|jel=COX|EC=7.1.1.9|CAS=9001-16-5|GO=0009485|Chromosome=MT|Arm=|Band=}}
A '''citokróm c-oxidáz''', más néven '''IV. komplex''' (korábban {{EC|1.9.3.1}}, ma [[transzlokáz]]ként {{EC|7.1.1.9}}) nagy [[transzmembrán protein]]komplex [[baktériumok]]ban, [[archeák]]ban és [[eukarióták]] [[mitokondrium]]aiban.<ref name="EMBOJ">{{cite journal | vauthors = Castresana J, Lübben M, Saraste M, Higgins DG | title = Evolution of cytochrome oxidase, an enzyme older than atmospheric oxygen | language = en | journal = The EMBO Journal | volume = 13 | issue = 11 | pages = 2516–2525 | date = June 1994 | pmid = 8013452 | pmc = 395125 | doi=10.1002/j.1460-2075.1994.tb06541.x}}</ref>

Ez a [[sejtlégzés]] [[elektrontranszport]]jának utolsó enzime a membránban. 4 [[citokróm c]]-molekulából vesz fel elektront, melyeket egy [[oxigén]]re és 4 [[proton]]ra visz át, 2 vízmolekulát adva. A belső vizes fázis 4 protonjának kötése mellett további 4 protont visz át a membránon, növelve a protonpotenciál különbségét, melyet az [[ATP-szintáz]] [[adenozin-trifoszfát]]-szintézisre használ.
== Szerkezet ==

=== A komplex ===
A komplex nagy [[belsőmembrán-protein]] néhány [[kofaktor#Fémionok|fém]] prosztetikus csoporttal és emlősökben 14 fehérjealegységgel.<ref name="pmid22902835">{{cite journal|vauthors=Balsa E, Marco R, Perales-Clemente E, Szklarczyk R, Calvo E, Landázuri MO, Enríquez JA | title = NDUFA4 is a subunit of complex IV of the mammalian electron transport chain | journal=Cell Metabolism|volume=16|issue=3|pp=378–386|date=September 2012|pmid=22902835|doi=10.1016/j.cmet.2012.07.015 | doi-access = free}}</ref> Az emlősökben 11 sejtmagi és 3 mitokondriális eredetű alegység van. A komplex 2 [[hem]]et, egy [[citokróm a]]-t, egy citokróm a<sub>3</sub>-at és 2 réz központot (Cu<sub>A</sub> és Cu<sub>B</sub>) tartalmaz.<ref name="pmid7652554">{{cite journal|vauthors=Tsukihara T, Aoyama H, Yamashita E, Tomizaki T, Yamaguchi H, Shinzawa-Itoh K, Nakashima R, Yaono R, Yoshikawa S|title=Structures of metal sites of oxidized bovine heart cytochrome c oxidase at 2.8 A | journal = Science|volume=269|issue=5227|pp=1069–1074|date=August 1995|pmid=7652554|doi=10.1126/science.7652554|bibcode=1995Sci...269.1069T|s2cid=27210776}}</ref> A citokróm a<sub>3</sub> és a Cu<sub>B</sub> kétmagú központot alkot, mely az oxigénredukció helye. A citokróm c, mely a sejtlégzés előző részében redukálódik (citokróm bc1 komplex, III. komplex) a Cu<sub>A</sub> kétmagú központnál ad át elektront, {{chem|Fe|3+}}-tartalmú citokróm c-vé oxidálódva. A redukált Cu<sub>A</sub> központ elektront ad át a citokróm a-nak, mely a citokróm a<sub>3</sub>–Cu<sub>B</sub> központnak adja át. A két fémion távolsága 4,5 Å, és [[hidroxidion]]t koordinálnak teljesen oxidált állapot esetén.

A citokróm c-oxidáz [[röntgenkrisztallográfia]]i vizsgálatai különös poszttranszlációs módosulást mutatnak, ahol a Tyr(244) 6. szénatomja a His(240) ε-N-je kötődik a ''Bos''-enzimben. Fontos a citokróm a<sub>3</sub>–Cu<sub>B</sub> központ 4 elektronjának felvételében az oxigén és a protonok vízzé alakításában. Erről korábban úgy gondolták, hogy [[peroxid]] intermedieren megy keresztül, mely [[szuperoxid]]képzéshez vezetett volna, azonban a jelenleg elfogadott mechanizmus gyors 4 elektronos redukciót használ az O–O kötés azonnali megszüntetésével, szuperoxidképző intermedier nélkül.<ref name="Voest 2011" />{{rp|865–866}}

=== Állandó alegységek===
{| border=1 class="wikitable" style="text-align:center"
|+ A citokróm c-oxidáz komplex állandó alegységei<ref name="pmid9565029">{{cite journal | vauthors = Zhang Z, Huang L, Shulmeister VM, Chi YI, Kim KK, Hung LW, Crofts AR, Berry EA, Kim SH | title = Electron transfer by domain movement in cytochrome bc1 | journal = Nature | volume = 392 | issue = 6677 | pages = 677–84 | date = April 1998 | pmid = 9565029 | doi = 10.1038/33612 | bibcode = 1998Natur.392..677Z | s2cid = 4380033}}</ref><ref name="pmid21211513">{{cite journal | vauthors = Kaila VR, Oksanen E, Goldman A, Bloch DA, Verkhovsky MI, Sundholm D, Wikström M | title = A combined quantum chemical and crystallographic study on the oxidized binuclear center of cytochrome c oxidase | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics | volume = 1807 | issue = 7 | pages = 769–78 | date = July 2011 | pmid = 21211513 | doi = 10.1016/j.bbabio.2010.12.016 | doi-access = free}}</ref>
!Szám
!Alegységnév
!Humán fehérje
!Fehérje UniProt-leírása
!A humán fehérje [[Pfam]]-családja
|-
| 1 || Cox1 || [[MT-CO1|COX1_HUMAN]] || Citokróm c-oxidáz, 1. alegység || {{Pfam|PF00115}}
|-
| 2 || Cox2 || [[MT-CO2|COX2_HUMAN]] || Citokróm c-oxidáz, 2. alegység || {{Pfam|PF02790}}, {{Pfam|PF00116}}
|-
| 3 || Cox3 || [[MT-CO3|COX3_HUMAN]] || Citokróm c-oxidáz, 3. alegység || {{Pfam|PF00510}}
|-
| 4 || Cox4i1 || [[COX4I1|COX41_HUMAN]] || Citokróm c-oxidáz, 4. alegység, 1. izoforma, mitokondriális || {{Pfam|PF02936}}
|-
| 5 || Cox4a2 || [[COX4I2|COX42_HUMAN]] || Citokróm c-oxidáz, 4. alegység, 2. izoforma, mitokondriális || {{Pfam|PF02936}}
|-
| 6 || Cox5a || [[COX5A| COX5A_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 5A alegység || {{Pfam|PF02284}}
|-
| 7 || Cox5b || [[COX5B| COX5B_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 5B alegység || {{Pfam|PF01215}}
|-
| 8 || Cox6a1  || [[COX6A1|CX6A1_HUMAN]] || Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 6A1 alegység || {{Pfam|PF02046}}
|-
| 9 || Cox6a2  || [[COX6A2|CX6A2_HUMAN]] || Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 6A2 alegység || {{Pfam|PF02046}}
|-
| 10 || Cox6b1  || [[COX6B1|CX6B1_HUMAN]] || Citokróm c-oxidáz, 6B1 alegység || {{Pfam|PF02297}}
|-
| 11 || Cox6b2  || [[COX6B2|CX6B2_HUMAN]] || Citokróm c-oxidáz, 6B2 alegység || {{Pfam|PF02297}}
|-
| 12 || Cox6c  || [[COX6C| COX6C_HUMAN]]|| Citokróm c-oxidáz, 6C alegység || {{Pfam|PF02937}}
|-
| 13 || Cox7a1  || [[COX7A1|CX7A1_HUMAN]] ||  Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 7A2 alegység || {{Pfam|PF02238}}
|-
| 14 || Cox7a2  || [[COX7A2|CX7A2_HUMAN]] ||  Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 7A2 alegység || {{Pfam|PF02238}}
|-
| 15 || Cox7a3  || [[COX7A2P2|COX7S_HUMAN]] ||Citokróm c-oxidáz, feltételezett mitokondriális 7A3 alegység || {{Pfam|PF02238}}
|-
| 16 ||  Cox7b  || [[COX7B| COX7B_HUMAN]]|| Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 7B alegység|| {{Pfam|PF05392}}
|-
| 17 ||  Cox7c  || [[COX7C| COX7C_HUMAN]]|| Citokróm c-oxidáz mitokondriális 7B alegység|| {{Pfam|PF02935}}
|-
| 18 || Cox7r  || [[COX7A2L|COX7R_HUMAN]] ||Citokróm c-oxidáz mitokondriális 7A alegységgel kapcsolatos fehérje|| {{Pfam|PF02238}}
|-
| 19 || Cox8a  || [[COX8A| COX8A_HUMAN]]|| Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 8A alegység || {{Pfam|PF02285}}
|-
| 20 ||  Cox8c || [[COX8C| COX8C_HUMAN]]|| Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 8C alegység||  {{Pfam|PF02285}}
|-
|colspan="5"|Összetevő alegységek<ref name="pmid22356826">{{cite journal|vauthors = Szklarczyk R, Wanschers BF, Cuypers TD, Esseling JJ, Riemersma M, van den Brand MA, Gloerich J, Lasonder E, van den Heuvel LP, Nijtmans LG, Huynen MA | title = Iterative orthology prediction uncovers new mitochondrial proteins and identifies C12orf62 as the human ortholog of COX14, a protein involved in the assembly of cytochrome c oxidase| journal = Genome Biology | volume = 13 | issue = 2 | pages = R12 | date = February 2012 | pmid = 22356826 | pmc = 3334569 | doi = 10.1186/gb-2012-13-2-r12 | doi-access = free}}</ref><ref name="pmid23260140">{{cite journal | vauthors = Mick DU, Dennerlein S, Wiese H, Reinhold R, Pacheu-Grau D, Lorenzi I, Sasarman F, Weraarpachai W, Shoubridge EA, Warscheid B, Rehling P | title = MITRAC links mitochondrial protein translocation to respiratory-chain assembly and translational regulation | journal = Cell | volume = 151 | issue = 7 | pages = 1528–41 | date = December 2012 | pmid = 23260140 | doi = 10.1016/j.cell.2012.11.053 | doi-access = free}}</ref><ref name="pmid24333015">{{cite journal | vauthors = Kozjak-Pavlovic V, Prell F, Thiede B, Götz M, Wosiek D, Ott C, Rudel T | title = C1orf163/RESA1 is a novel mitochondrial intermembrane space protein connected to respiratory chain assembly | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 426 | issue = 4 | pages = 908–20 | date = February 2014 | pmid = 24333015 | doi = 10.1016/j.jmb.2013.12.001}}</ref>
|-
|-
| 1 || Coa1 ||  [[COA1| COA1_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz, 1. összetevőfaktor-homológ  ||  {{Pfam|PF08695}}
|-
| 2 || Coa3 ||  [[COA3| COA3_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 3. összetevőfaktor-homológ||  {{Pfam|PF09813}}
|-
| 3 || Coa4 ||  [[COA4| COA4_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz, mitokondriális 4. összetevőfaktor-homológ||  {{Pfam|PF06747}}
|-
| 4 || Coa5 ||  [[COA5| COA5_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz, 5. összetevő faktor||{{Pfam|PF10203}}
|-
| 5 || Coa6 ||  [[COA6| COA6_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz 6. összetevőfaktor-homológ|| {{Pfam|PF02297}}
|-
| 6 || Coa7 ||  [[COA7| COA7_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz 7. összetevőfaktor ||  {{Pfam|PF08238}}
|-
| 7 ||Cox11||[[COX11| COX11_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz COX 11 mitokondriális összetevő fehérje||{{Pfam|PF04442}}
|-
| 8 || Cox14 ||  [[COX14| COX14_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz, összetevő fehérje|| {{Pfam|PF14880}}
|-
| 9 || Cox15 ||  [[COX15| COX15_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz COX15 összetevőfehérje-homológ ||  {{Pfam|PF02628}}
|-
| 10 || Cox16 ||  [[COX16| COX16_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz COX16 mitokondriális összetevőfehérje-homológ||  {{Pfam|PF14138}}
|-
| 11 || Cox17 ||  [[COX17| COX17_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz rézchaperon||  {{Pfam|PF05051}}
|-
| 12 || Cox18<ref name="pmid16911509">{{cite journal | vauthors = Gaisne M, Bonnefoy N | title = The COX18 gene, involved in mitochondrial biogenesis, is functionally conserved and tightly regulated in humans and fission yeast | journal = FEMS Yeast Research | volume = 6 | issue = 6 | pp = 869–882| date = September 2006 | pmid = 16911509 | doi = 10.1111/j.1567-1364.2006.00083.x | doi-access=free}}</ref> ||  [[COX18|COX18_HUMAN]] ||Mitokondriális belsőmembrán-protein (citokróm c-oxidáz, 18. összetevő fehérje)|| {{Pfam|PF02096}}
|-
| 13 || Cox19 ||  [[COX19| COX19_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz összetevő fehérje||{{Pfam|PF06747}}
|-
| 14 || Cox20 ||  [[COX20| COX20_HUMAN ]] || Citokróm c-oxidáz, 20. fehérjehomológ||{{Pfam|PF12597}}
|-
|}

== Összetétel==
A COX létrehozása az [[élesztőgomba|élesztőben]] komplex folyamat, mely a holoenzimet alkotó hidrofób részek gyors és irreverzibilis összeállása, valamint a külső hidrofób részekkel rendelkező mutáns alegységek összeállása miatt nem teljesen ismert.<ref name="pmid16760263"/> A COX alegységeket magi és mitokondriális genom is kódolja. A COX katalitikus magját alkotó 3 alegységet a mitokondriális genom kódolja.

Hemes and cofactors are inserted into subunits I & II. The two heme molecules reside in subunit I, helping with transport to subunit II where two copper molecules aid with the continued transfer of electrons.<ref>{{cite web | first = Antony | last = Crofts | name-list-style = vanc | date = 1996 | title = Cytochrome oxidase: Complex IV | publisher = University of Illinois at Urbana-Champaign | url = http://www.life.illinois.edu/crofts/bioph354/cyt_ox.html | access-date = 2018-01-28 | archive-date = 2018-01-23 | archive-url = https://web.archive.org/web/20180123023311/http://www.life.illinois.edu/crofts/bioph354/cyt_ox.html | url-status = live}}</ref> Subunits I and IV initiate assembly. Different subunits may associate to form sub-complex intermediates that later bind to other subunits to form the COX complex.<ref name = "pmid16760263"/> In post-assembly modifications, COX will form a homodimer. This is required for activity. Dimers are connected by a [[cardiolipin]] molecule,<ref name="pmid16760263">{{cite journal | vauthors = Fontanesi F, Soto IC, Horn D, Barrientos A | title = Assembly of mitochondrial cytochrome c-oxidase, a complicated and highly regulated cellular process | journal = American Journal of Physiology. Cell Physiology | volume = 291 | issue = 6 | pages = C1129-47 | date = December 2006 | pmid = 16760263 | doi = 10.1152/ajpcell.00233.2006}}</ref><ref name="pmid16199211">{{cite journal | vauthors = Khalimonchuk O, Rödel G | title = Biogenesis of cytochrome c oxidase| journal = Mitochondrion | volume = 5 | issue = 6 | pages = 363–88 | date = December 2005 | pmid = 16199211 | doi = 10.1016/j.mito.2005.08.002}}</ref><ref name = "pmid26284624">{{cite journal | vauthors = Sedlák E, Robinson NC | title = Destabilization of the Quaternary Structure of Bovine Heart Cytochrome c Oxidase upon Removal of Tightly Bound Cardiolipin | journal = Biochemistry | volume = 54 | issue = 36 | pages = 5569–77 | date = September 2015 | pmid = 26284624 | doi = 10.1021/acs.biochem.5b00540}}</ref> which has been found to play a key role in stabilization of the holoenzyme complex. The dissociation of subunits VIIa and III in conjunction with the removal of cardiolipin results in total loss of enzyme activity.<ref name="pmid26284624"/> Subunits encoded in the nuclear genome are known to play a role in enzyme dimerization and stability. Mutations to these subunits eliminate COX function.<ref name = "pmid16760263"/>

Assembly is known to occur in at least three distinct rate-determining steps. The products of these steps have been found, though specific subunit compositions have not been determined.<ref name = "pmid16760263"/>

Synthesis and assembly of COX subunits I, II, and III are facilitated by translational activators, which interact with the 5’ untranslated regions of mitochondrial mRNA transcripts. Translational activators are encoded in the nucleus. They can operate through either direct or indirect interaction with other components of translation machinery, but exact molecular mechanisms are unclear due to difficulties associated with synthesizing translation machinery in-vitro.<ref name = "pmid22450032">{{cite journal | vauthors = Herrmann JM, Woellhaf MW, Bonnefoy N | title = Control of protein synthesis in yeast mitochondria: the concept of translational activators | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research | volume = 1833 | issue = 2 | pages = 286–94 | date = February 2013 | pmid = 22450032 | doi = 10.1016/j.bbamcr.2012.03.007 |doi-access=free}}</ref><ref name = "pmid21958598">{{cite journal | vauthors = Soto IC, Fontanesi F, Liu J, Barrientos A | title = Biogenesis and assembly of eukaryotic cytochrome c oxidase catalytic core | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics | volume = 1817 | issue = 6 | pages = 883–97 | date = June 2012 | pmid = 21958598 | pmc = 3262112 | doi = 10.1016/j.bbabio.2011.09.005}}</ref> Though the interactions between subunits I, II, and III encoded within the mitochondrial genome make a lesser contribution to enzyme stability than interactions between bigenomic subunits, these subunits are more conserved, indicating potential unexplored roles for enzyme activity.<ref name="pmid4255772">{{cite journal | vauthors = Aledo JC, Valverde H, Ruíz-Camacho M, Morilla I, López FD|title=Protein-protein interfaces from cytochrome c oxidase I evolve faster than nonbinding surfaces, yet negative selection is the driving force | journal = Genome Biology and Evolution | volume = 6 | issue = 11 | pages = 3064–76 | date = October 2014 | pmid = 25359921 | pmc = 4255772 | doi = 10.1093/gbe/evu240}}</ref>

== Biokémia ==
A teljes reakció:
: 4 {{chem|Fe|2+}}-citokróm ''c'' + 4 {{chem|H|+}} + {{chem|O|2}} → 4 {{chem|Fe|3+}}-citokróm ''c'' + 2 {{H2O}}, <math>\Delta_f{G^o}'=-218\mathrm{kJ\over mol}</math>

Két elektron két citokróm c-ről kerül át a Cu<sub>A</sub>-n és a citokróm a-n keresztül a citokróm a<sub>3</sub>–Cu<sub>B</sub> központig, a fémeket {{chem|Fe|2+}} és {{chem|Cu|+}} ionra redukálva. A hidroxidligandum protonálódik és vízként távozik, üres helyet hagyva a fémek közt, melyet az oxigén kitölt. Ez gyorsan redukálódik, 2 elektron a {{chem|Fe|2+}}-citokróm a<sub>3</sub>-ról jön, mely a ferriloxoformává alakul ({{chem|Fe|4+}}=O). A Cu<sub>B</sub>-hez közeli oxigén felvesz egy elektront a {{chem|Cu|+}}-ről és egyet a Tyr(244) hidroxilcsoportjáról, ami így tirozilgyök lesz. A második oxigén hidroxidionná válik 2 elektron és 1 proton felvételével. Egy újabb elektron egy másik citokróm c-ről kerül át az első 2 elektronhordozón át a citokróm a<sub>3</sub>–Cu<sub>B</sub> központhoz, ez a tirozilgyököt Tyr-ná, a {{chem|Cu|2+}}-hoz kötődő hidroxidot vízzé alakítja. Még egy újabb citokróm c-ről egy elektron a Cu<sub>A</sub>-n és a citokróm a-n keresztül áthaladva a {{chem|Fe|4+}}=O csoportot {{chem|Fe|3+}}-ra redukálja, az oxigén ezzel egyidejűleg protont vesz fel, így hidroxidionná téve a citokróm a<sub>3</sub>–Cu<sub>B</sub> központban, ahogy a ciklus elején volt. Tehát 4 redukált citokróm c oxidálódik, az oxigén és a protonok vízzé válnak.<ref name="Voest 2011">{{cite book |last1=Voet |first1=Donald |last2=Voet |first2=Judith G.| name-list-style = vanc|title=Biochemistry|url=https://archive.org/details/biochemistry0000dona |date=2011 |publisher=John Wiley & Sons |location=Hoboken, NJ |isbn=978-0-470-57095-1 |edition=4th}}</ref>{{rp|841–5}}

A citokróm ''c''-oxidáznak hagyományosan 6 állapotát különböztetik meg.<ref name="Kolbe 2021">{{cite journal|author=F. Kolbe, S. Safarian, S. Welsch, H. Müller, H. Michel|journal=[[Nature Communications]]|title=Cryo-EM structures of intermediates suggest an alternative catalytic reaction cycle for cytochrome c oxidase|date=2021-11-25|url=https://www.nature.com/articles/s41467-021-27174-y}} {{regnem}}</ref> Az ''A'' állapotban {{chem|Fe|2+}} és kétatomos oxigén található, a Cu<sub>B</sub> oxidációs száma 1. Ebből alakul ki a ''P'' állapot, ahol nem ismert a vas, az oxigén és a réz állapota: korai [[Raman-spektroszkópia]]i mérések szerint peroxid volt benne jelen,<ref>{{cite journal|author=M. Fabian, G. Palmer|title=The interaction of cytochrome oxidase with hydrogen peroxide: the relationship of compounds P and F|doi=10.1021/bi00042a011|pmid=7577973}}</ref> későbbi eredmények azonban egy oxoferrilcsoport jelenlétét erősítették meg,<ref>{{cite journal|author=Takashi Ogura, Teizo Kitagawa|title=Resonance Raman characterization of the P intermediate in the reaction of bovine cytochrome c oxidase|doi=10.1016/j.bbabio.2003.10.013|pmid=15100044|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005272803002226}}</ref> azonban még újabban ismét megjelentek a peroxidelméletet támogató tanulmányok.<ref>{{cite journal|title=Resolution of the reaction sequence during the reduction of O2 by cytochrome oxidase|author=C. Varotsis, Y. Zhang, E H Appelman, G. T. Babcock}}</ref> A ''P'' állapotból alakul ki az ''F'' állapot egy elektron bekerülésével, itt a vas {{chem|Fe|4+}}, az oxigén {{chem|O|2-}}, a Cu<sub>B</sub> {{chem|Cu|2+}}. Ebből 2 proton és 1 elektron be-, illetve víz kilépésével alakul ki az ''O'' állapot, {{chem|Fe|3+}} és {{chem|Cu|2+}} ionokkal, ebből a réz elektronfelvételével az az ''E'', majd a vaséval az ''R'' jön létre.<ref name="Kolbe 2021"/> A ''[[P. denitrificans]]'' citokróm ''c''-oxidázának egyes állapotai [[krioelektromikroszkópia]]i vizsgálata során kiderült, hogy az ''O'' állapot Soret-csúcsán az abszorpciós maximum 426 nm, az ''R'' állapot esetén ez 448-ra tolódott el,<ref name="Kolbe 2021"/> ezenkívül a fehérje 6 oxigénmolekulát tudott megkötni.<ref name="Kolbe 2021"/>

==Gátlás==
A COX 3 konformációs állapotban (teljesen oxidált, részben redukált, teljesen redukált) létezik. Minden inhibitor affinitása más állapotban nagy. A teljesen oxidált állapotban a hem a<sub>3</sub> és a Cu<sub>B</sub> központok is oxidáltak, e változat aktivitása a legnagyobb. Egy 2 elektronos redukció elindítja az oxigén aktív helyhez való kötését lehetővé tevő konformációváltozást. 4 elektron teljesen redukálja az enzimet. Teljesen redukált állapotát, ahol {{chem|Fe|2+}} van a hemben, és a Cu<sub>B</sub> oxidációs száma 1, a nyugalmi, inaktív állapotnak tekintik.<ref name="pmid17906319">{{cite journal | vauthors = Leavesley HB, Li L, Prabhakaran K, Borowitz JL, Isom GE | title = Interaction of cyanide and nitric oxide with citokróm c-oxidáz: implications for acute cyanide toxicity | journal = Toxicological Sciences | volume = 101 | issue = 1 | pages = 101–11 | date = January 2008 | pmid = 17906319 | doi=10.1093/toxsci/kfm254|doi-access=free}}</ref>

A [[cianid]], [[azid]] és [[szén-monoxid]]<ref name="pmid12969439">{{cite journal|vauthors=Alonso JR, Cardellach F, López S, Casademont J, Miró O|title=Carbon monoxide specifically inhibits cytochrome c oxidase of human mitochondrial respiratory chain|journal=Pharmacology & Toxicology|volume=93|issue=3|pp=142–146|date=September 2003|pmid=12969439|doi=10.1034/j.1600-0773.2003.930306.x}}</ref> egyaránt kötődnek a citokróm c-oxidázhoz, gátolva működését és kémiai [[asphyxiatio|asphyxiatiót]] okozva. Több oxigén szükséges a gátlóanyag-koncentrációk növekedésének ellensúlyozására, csökkentve a sejt metabolikus aktivitását inhibitor jelenlétében. Más ligandumok, például a nitrogén-monoxid vagy a [[kén-hidrogén]] szintén gátolhatják a COX-t a szabályzóhelyekhez kötve, csökkentve a sejtlégzés mértékét.<ref name="pmid24059525">{{cite journal | vauthors = Nicholls P, Marshall DC, Cooper CE, Wilson MT | s2cid = 11554252 | title = Sulfide inhibition of and metabolism by cytochrome c oxidase|journal = Biochemical Society Transactions | volume = 41 | issue = 5 | pages = 1312–6 | date = October 2013 | pmid = 24059525 | doi = 10.1042/BST20130070}}</ref>

A cianid a COX nem kompetitív inhibitora,<ref>{{Cite book|url=https://books.google.com/books?id=HHaDGynAz1EC&q=cyanide+cytochrome+competitive&pg=PA130|title=Advanced Biology|last1=Roberts|first1=Michael|last2=Reiss|first2=Michael Jonathan| last3=Monger|first3=Grace|name-list-style=vanc|year=2000|publisher=Nelson Thornes|isbn=9780174387329|language=en|access-date=2020-10-25|archive-date=2022-02-24|archive-url=https://web.archive.org/web/20220224105346/https://books.google.com/books?id=HHaDGynAz1EC&pg=PA130|url-status=live}}</ref><ref>{{Cite book|url=https://books.google.com/books?id=ASADBUVAiDUC&pg=PA92|title=Biology: A Functional Approach|vauthors=Roberts MB|year=1986|publisher=Nelson Thornes|isbn=9780174480198 |language=en|access-date=2020-10-25|archive-date=2022-02-24|archive-url=https://web.archive.org/web/20220224105345/https://books.google.com/books?id=ASADBUVAiDUC&pg=PA92|url-status=live}}</ref> a részben redukált állapothoz kötve és az enzim továbbredukcióját akadályozva. Teljesen oxidált enzimhez a cianid lassan köt nagy affinitással. Elektrosztatikusan stabilizálja a két fémet azzal, hogy közéjük kerül. A nagy nitrogén-monoxid-koncentráció, például az enzimhez kívülről adva, megfordítja a cianidgátlást.<ref name="pmid1144519">{{cite journal|vauthors=Jensen P, Wilson MT, Aasa R, Malmström BG|title=Cyanide inhibition of cytochrome c oxidase. A rapid-freeze e.p.r. investigation|journal=The Biochemical Journal|volume=224| issue = 3 | pages = 829–837 | date = December 1984 | pmid = 6098268 | pmc = 1144519 | doi = 10.1042/bj2240829}}</ref>

A [[nitrogén-monoxid]] reverzibilisen<ref name="pmid19461104">{{cite journal|vauthors = Gladwin MT, Shiva S|title=The ligand binding battle at cytochrome c oxidase: how NO regulates oxygen gradients in tissue|journal=Circulation Research| volume=104|issue=10|pp=1136–1138|date=May 2009|pmid=19461104|doi=10.1161/CIRCRESAHA.109.198911 | doi-access = free}}</ref> kötődhet bármely fémionhoz, nitritté válva. A NO és a {{chem|CN|-}} az oxigénnel versenyeznek, csökkentve a sejtlégzés mértékét. Az endogén NO azonban segíti a {{chem|CN|-}}-gátlást. A magasabb NO-szint magasabb cianidgátlást okoz.<ref name="pmid17906319"/> Ilyen kis koncentráció mellett a citokróm c-oxidáz NO-gátlása előnyös, például növeli az érszövetek oxigénszintjét. Az enzim oxigénredukcióra való képtelensége az oxigén felhalmozódását okozza, amely mélyebbre tud hatolni a környező szövetekbe.<ref name="pmid19461104"/> A citokróm c-oxidáz NO-gátlása jobban hat alacsonyabb oxigénszintnél, növelve a vazodilatációs szerepét a megfelelő szövetekben.<ref name = "pmid19461104"/>

A hidrogén-szulfid a COX-hoz nem kompetitíven kapcsolódik szabályzó helynél, hasonlóan a CO-hoz. A szulfid affinitása a legnagyobb teljesen oxidált és részben redukált állapotokhoz is, és képes a hem a<sub>3</sub> központnál való redukcióra. Nem ismert, hogy az endogén {{chem|H|2|S}} szintjei elegendőek a gátláshoz. Nincs kölcsönhatás a hidrogén-szulfid és a teljesen redukált COX közt.<ref name="pmid24059525"/>

A [[denaturált szesz]]ben is megtalálható [[metanol]] [[hangyasav]]vá alakul, mely szintén gátolja az oxidázrendszert. A magas ATP-szint képes a citokróm c-oxidáz [[allosztérikus gátlás]]ára a mitokondriális mátrixból való kötéssel.<ref name="pmid9363790">{{cite journal |vauthors=Arnold S, Kadenbach B | title = Cell respiration s controlled by ATP, an allosteric inhibitor of cytochrome-c oxidase. | journal = Eur J Biochem | pages = 350–354| date = October 1997 | doi = 10.1111/j.1432-1033.1997.t01-1-00350.x | pmid = 9363790 | volume=249| issue = 1 | doi-access = free}}</ref>

==Extramitokondriális és sejt alatti helyek==

[[Fájl:Map of the human mitochondrial genome.svg|bélyegkép|320px|A 3 citokróm c-oxidáz alegység (''[[MT-CO1|COXI]]'', ''[[MT-CO2|COXII]]'' és ''[[MT-CO3|COXIII]]'', narancssárgával helye]]
A citokróm c-oxidáznak 3 [[mitokondriális DNS|mitokondriumban]] kódolt egysége van (I., II., III.). Ezek közül 2-t találtak mitokondriumon kívül. A [[hasnyálmirigy]] acinaris szövetében ezek [[zimogén]]szemcsékben találhatók. Ezenkívül az [[adenohipofízis]]ben meglehetősen sok van belőle [[növekedési hormon|növekedésihormon]]-elválasztó szemcsékben.<ref name="Sadacharan">{{cite journal|vauthors=Sadacharan SK, Singh B, Bowes T, Gupta RS|title=Localization of mitochondrial DNA encoded cytochrome c oxidase subunits I and II in rat pancreatic zymogen granules and pituitary growth hormone granules|journal=Histochemistry and Cell Biology|volume=124|issue=5|pp=409–421|date=November 2005|pmid=16133117|doi= 10.1007/s00418-005-0056-2|s2cid=24440427}}</ref> Ezek extramitokondriális szerepe nem ismert. Ezenkívül számos más mitokondriális fehérjét is megtaláltak mitokondriumon kívül.<ref name="pmid18575266">{{cite journal | vauthors = Gupta RS, Ramachandra NB, Bowes T, Singh B | title = Unusual cellular disposition of the mitochondrial molecular chaperones Hsp60, Hsp70 and Hsp10 | journal = Novartis Foundation Symposium|volume=291|pp=59–68; megbeszélés: 69–73, 137–140|year=2008 | pmid = 18575266 | doi = 10.1002/9780470754030.ch5  | series = Novartis Foundation Symposia | isbn = 9780470754030}}</ref><ref name="Soltysb">{{cite journal | vauthors = Soltys BJ, Gupta RS|title=Mitochondrial proteins at unexpected cellular locations: export of proteins from mitochondria from an evolutionary perspective | journal = International Review of Cytology | volume = 194 | pages = 133–96 | year = 1999 | pmid=10494626|doi=10.1016/S0074-7696(08)62396-7 | isbn = 9780123645982}}</ref> Ez alapján a mitokondriumból a sejt más részeire való fehérje-transzlokációnak lehetnek még ismeretlen mechanizmusai.<ref name="Sadacharan" /><ref name="Soltysb" /><ref>{{cite journal | vauthors = Soltys BJ, Gupta RS | title = Mitochondrial-matrix proteins at unexpected locations: are they exported? | url = https://archive.org/details/sim_trends-in-biochemical-sciences_1999-05_24_5/page/174 | journal = Trends in Biochemical Sciences | volume = 24 | issue = 5 | pages = 174–7 | date = May 1999|pmid=10322429|doi=10.1016/s0968-0004(99)01390-0}}</ref>

==Genetikai hibák és rendellenességek==
A citokróm ''c''-oxidáz (COX) funkcióját vagy szerkezetét befolyásoló mutációk súlyos, gyakran halálos anyagcserezavarokhoz vezethetnek. E rendellenességek gyakran kisgyermekkorban jelennek meg, és jellemzően nagy energiaigényű szöveteket érintenek, például az agyat, a szívet és az izmokat. A számos mitokondriális betegségek közül a hibás COX-működést okozók feltehetően a legsúlyosabbak.<ref name="pmid15119951">{{cite journal|vauthors=Pecina P, Houstková H, Hansíková H, Zeman J, Houstek J|title=Genetic defects of cytochrome c oxidase assembly|journal=Physiological Research|volume=53|pp=S213-223|year=2004|issue=Suppl 1|doi=10.33549/physiolres.930000.53.S213|pmid=15119951|s2cid=8119738|url=http://www.biomed.cas.cz/physiolres/pdf/53%20Suppl%201/53_S213.pdf|access-date=2010-11-17|archive-date=2011-07-18|archive-url=https://web.archive.org/web/20110718170246/http://www.biomed.cas.cz/physiolres/pdf/53%20Suppl%201/53_S213.pdf|url-status=live}}</ref>

A legtöbb COX-rendellenesség a sejtmagban kódolt fehérjék mutációihoz kapcsolódnak. Ezek a COX szerkezetét és működését határozzák meg, és számos létfontosságú folyamatban, például a mitokondriálisan kódolt alegységek transzkripciójában és transzlációjában, a preproteinek feldolgozásában, a membráninzertációban és a kofaktor-bioszintézisben és -beillesztésben fontosak.<ref name="pmid17215873">{{cite journal | vauthors = Zee JM, Glerum DM | title = Defects in cytochrome oxidase assembly in humans: lessons from yeast | url = https://archive.org/details/sim_biochemistry-and-cell-biology_2006-12_84_6/page/859 | journal = Biochemistry and Cell Biology | volume = 84 | issue = 6 | pages = 859–869| date = December 2006 | pmid = 17215873 | doi = 10.1139/o06-201}}</ref>

7 COX-faktorban találtak mutációt, ezek a [[SURF1]], a [[SCO1]], a [[SCO2]], a [[COX10]], a [[COX15]], a [[COX20]], a [[COA5]] és az [[LRPPRC]]. E fehérjék mutációi az alkomplex szerkezetében, a résztranszportban vagy a transzlációs szabályzásban okozhatnak elváltozásokat. Minden mutációhoz tartozik egy betegség etiológiája, egyeseknek több rendellenesség is következményük. A hibás COX-összeillesztés okozta rendellenességek például a [[Leigh-szindróma]], a [[kardiomiopátia]], a [[leukodisztrófia]], az [[anémia]] és a [[szenzorineurális siketség]].
==Hisztokémia==
A neuronok jobban az oxidatív foszforiláción alapuló energiaszerzése<ref name="pmid24032355">{{cite journal|vauthors=Johar K, Priya A, Dhar S, Liu Q, Wong-Riley MT | title = Neuron-specific specificity protein 4 bigenomically regulates the transcription of all mitochondria- and nucleus-encoded cytochrome c oxidase subunit genes in neurons|journal=Journal of Neurochemistry|volume=127|issue=4|pp=496–508|date=November 2013|pmid=24032355|pmc=3820366|doi=10.1111/jnc.12433}}</ref> megkönnyíti a COX hisztokémiájának agyi metabolizmushoz rendelésben való használatát, mivel közvetlen pozitív korrelációt mutat az enzim- és a neuronaktivitás közt.<ref name="pmid:2469224">{{cite journal|vauthors=Wong-Riley MT|title= Cytochrome oxidase: an endogenous metabolic marker for neuronal activity|journal=Trends in Neurosciences|volume=12|issue=3|pp=94–101|date=March 1989|pmid=2469224|doi=10.1016/0166-2236(89)90165-3|s2cid=42996304}}</ref> Ez látható a COX enzim mennyisége és aktivitása közti korrelációban, mely a COX gén expressziójának szabályzását jelzi. A COX eloszlása eltér az agy különböző területeiben, de mintája hasonló. Ez észrevehető majom-, egér és bárányagyban. A COX egy izozimjét észlelték az agy hisztokémiai analízisében.<ref name="pmid2555458">{{cite journal|vauthors=Hevner RF, Wong-Riley MT|title=Brain cytochrome oxidase: purification, antibody production, and immunohistochemical/histochemical correlations in the CNS|url=https://archive.org/details/sim_journal-of-neuroscience_1989-11_9_11/page/3884|journal=The Journal of Neuroscience|volume=9|issue=11|pp=3884–3898|date=November 1989|pmid=2555458|pmc=6569932|doi=10.1523/jneurosci.09-11-03884.1989}}</ref> Ilyen agyleképezés történt spontán mutáns egerekben kisagybetegséggel, például [[reeler]]ben<ref name="pmid16511878">{{cite journal | vauthors = Strazielle C, Hayzoun K, Derer M, Mariani J, Lalonde R | title = Regional brain variations of cytochrome oxidase activity in Relnrl-orl mutant mice | journal = Journal of Neuroscience Research | volume = 83 | issue = 5 | pages = 821–31 | date = April 2006 | pmid = 16511878 | doi = 10.1002/jnr.20772 | s2cid = 45787322}}</ref> és egy transzgenikus [[Alzheimer-kór]]-modellben.<ref name="pmid:12732258">{{cite journal | vauthors = Strazielle C, Sturchler-Pierrat C, Staufenbiel M, Lalonde R | title = Regional brain cytochrome oxidase activity in beta-amyloid precursor protein transgenic mice with the Swedish mutation | journal = Neuroscience | volume = 118 | issue = 4 | pages = 1151–63 | year = 2003 | pmid = 12732258 | doi = 10.1016/S0306-4522(03)00037-X |s2cid = 9366458}}</ref> E módszer használatos az agy tanulási aktivitásának feltérképezésében is.<ref name="pmid:19969098">{{cite journal | vauthors = Conejo NM, González-Pardo H, Gonzalez-Lima F, Arias JL | title = Spatial learning of the water maze: progression of brain circuits mapped with cytochrome oxidase histochemistry | journal = Neurobiology of Learning and Memory | volume = 93 | issue = 3 | pages = 362–71 | date = March 2010 | pmid = 19969098 | doi = 10.1016/j.nlm.2009.12.002 | s2cid = 24271956}}</ref>
== Jegyzetek ==
{{jegyzetek}}
== Kapcsolódó szócikkek ==
* [[Hem a]]
== További információk ==
* [https://web.archive.org/web/20021013113802/http://www-bioc.rice.edu/~graham/CcO.html A citokróm c-oxidázról szóló lap] a [[Rice University]]n
* [https://web.archive.org/web/20090111220321/http://www2.ufp.pt/~pedros/anim/2frame-iven.htm A citokróm c-oxidáz modellje] (Requires [https://web.archive.org/web/20060320002451/http://www.mdl.com/products/framework/chime/ MDL Chime])
* {{UMichOPM|families|superfamily|4}}
* {{MeshName|Cytochrome-c+Oxidase}}
{{nemzetközi katalógusok}}
{{RENDEZÉS:Citokrómcoxidáz}}
[[Kategória:Enzimek]]